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Inicio > Vol. 12, No. 3 (2018) > Ruiz Jorge

 

RESUMEN Introducción: las metástasis a distancia disminuyen la supervivencia de las pacientes con carcinomas mamarios infiltrantes, es necesaria la detección de factores pronósticos determinantes en su aparición. Objetivo: identificar factores pronósticos morfológicos con capacidad predictora de metástasis a distancia. Métodos: se realizó una investigación observacional longitudinal prospectiva en una muestra de 333 pacientes con carcinomas mamarios infiltrantes en un período de 16 años. Las variables fueron la talla y el volumen tumoral, la multicentricidad, la multifocalidad, el estado ganglionar, la infiltración extracapsular o periganglionar, los niveles ganglionares de Berg, el subtipo histológico, el grado histológico, el borde y la necrosis tumoral, la respuesta inflamatoria, la invasión vascular linfática, el componente intraductal y los márgenes de sección quirúrgicos. Se hizo un análisis de la supervivencia para todas las variables por el método de Kaplan-Meier en relación con las metástasis a distancia y con la técnica de Log-Rank se establecieron las comparaciones en los subgrupos de cada variable para identificar posibles predictores. Resultados: de las 333 pacientes 59 presentaron metástasis a distancia, con una media de presentación de 14,49 años. Fueron muy significativos (p<0,005) el estado ganglionar 3, la infiltración periganglionar, la afectación del nivel ganglionar III de Berg, el volumen tumoral >125cm3, los subtipos histológicos ductal-lobular infiltrante, metaplásico epidermoide y apocrino, el grado histológico 3 y de sus componentes el conteo mitótico >22 mitosis en 10 campos de mayor aumento y el pleomorfismo nuclear 3 y fueron significativas (0,005≤p<0,05), la invasión linfovascular, T3 y la necrosis. Conclusiones: los factores pronósticos morfológicos que resultaron mejores predictores de la supervivencia libre de enfermedad a distancia fueron el estado ganglionar, la infiltración periganglionar, los niveles ganglionares de Berg, el volumen tumoral, el subtipo histológico y el grado histológico. Palabras clave: carcinoma mamario infiltrante; pronóstico; metástasis a distancia; supervivencia sin enfermedad

ABSTRACT Introduction: distant metastasis reduces the survival of patients with infiltrating breast carcinomas and it is necessary to detect determining prognostic factors in their appearance. Objective: to identify morphological prognostic factors with predictive capacity for distant metastasis. Methods: a prospective longitudinal observational study was conducted in a sample of 333 patients diagnosed with infiltrating breast carcinomas in a period of 16 years. Size and tumor volume, multicentricity, multifocality, lymph node status, extracapsular or periganglionar infiltration, Berg´s ganglionar levels, histological subtype and grade, border and tumor necrosis, inflammatory response, lymphatic vascular invasion, intraductal component and surgical resection margins, were the variables. Survival analysis was performed for all variables by the Kaplan-Meier method in relation to distant metastases and the Log-Rank test was applied, comparisons in the subgroups of each variable were established to identify possible predictors. Results: of a 333 total patients, 59 presented distant metastasis with a 14.49 years average of presentation. Periganglionar infiltration, (p<0.005) ganglionar status 3, involvement of Berg's ganglionar level III, tumor volume >125cm3, histological subtypes ductal-lobular infiltrating, epidermoid and apocrine metaplastic, histological grade 3 and its components mitotic count >22 mitoses in 10 higher increase areas and nuclear pleomorphism 3 were very significant, and (0.005≤p<0.05), lymphovascular invasion, T3 and necrosis were significant. Conclusions: the morphological prognostic factors that were the best predictors of distant disease-free survival, were ganglionar state, periganglionar infiltration, Berg´s ganglionar levels, tumor volume, histological subtype and grade. Key words: infiltrating breast carcinoma; prognosis; distant metastasis; disease-free survival

INTRODUCCIÓN

Las metástasis a distancia disminuyen la calidad de vida de las pacientes con carcinomas mamarios infiltrantes y constituyen un factor pronóstico determinante que reduce la supervivencia global (SG);¹ una vez que ocurren, la curación es improbable, aunque pueden lograrse remisiones a largo plazo y paliación en mujeres con tumores que tienen respuesta hormonal. El tipo de tumor influye en el ritmo y la localización de las metástasis.²
Es fundamental la detección de factores que influyan en su aparición. Varios estudios informan que la afectación de los ganglios linfáticos y la talla tumoral grande son factores pronósticos importantes.³
Los factores pronósticos se agrupan en diferentes formas,^2,4,5 en principales o mayores y menores,² por categorías según su importancia pronostica,⁴ en dependientes del huésped, del tumor, del tratamiento y del efecto del tumor sobre el huésped,⁵ etc. Para el propósito de la investigación se agruparon en clínicos, morfológicos, inmunohistoquímicos, clasificadores y eventos adversos. Este informe se limitará a los resultados con los factores pronósticos morfológicos y su objetivo es identificar los que tienen capacidad predictora de metástasis a distancia para determinar su aparición en las pacientes con carcinomas mamarios infiltrantes.

MÉTODOS

Se realizó una investigación observacional longitudinal prospectiva de 373 pacientes con diagnóstico de carcinomas mamarios infiltrantes en un período de 16 años (1992 a 2007); independientemente del tipo de intervención quirúrgica realizada. La muestra quedó constituida por 333 pues se excluyeron las que tuvieron un vaciamiento axilar de menos de 10 ganglios linfáticos y las que no tenían seguimiento oncológico hasta el año 2009 en el Hospital Asistencial Universitario “Celestino Hernández Robau”. Las biopsias fueron procesadas y diagnosticadas en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Quirúrgico Universitario “Arnaldo Milián Castro” (los dos hospitales se localizan en la Ciudad de Santa Clara, Provincia de Villa Clara).

Variables independientes

- Tamaño o talla tumoral (T): se evaluó según los parámetros definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁶ para los carcinomas infiltrantes: T_1a (>0,1≤0,5cm), T_1b (>0,5≤1cm), T_1c (>1≤2cm), T₂ (>2≤5cm) y T₃ (>5cm).
- Volumen tumoral (VT): los estratos para su evaluación VT₁ (>0,1 a ≤8cm³), VT₂ (>8 a ≤125cm³) y VT₃ (>125cm³)⁷ se establecieron a partir de tres puntos de corte que se relacionan con T₁, T₂ y T₃ de la clasificación TNMp.
- Multicentricidad (MC): dos o más tumores ipsilaterales sincrónicos separados por tejido benigno, localizados en diferentes cuadrantes de la mama o a >5cm de distancia. Se evaluó en presencia y ausencia.
- Multifocalidad (MF): se reconocieron los focos múltiples de carcinoma invasor y el componente intraductal o in situ extenso asociado al infiltrante, localizados en el mismo cuadrante o a ≤5cm de distancia. Se evaluó en presencia y ausencia.
- Estado ganglionar (EG): es una variable del índice pronóstico de Nottingham (IPN)⁸ que difiere en la evaluación que establece la N de la clasificación TNMp⁵ para los ganglios afectados por las metástasis. Se evaluó en 1 (sin afectación ganglionar), 2 (de uno a tres ganglios afectados) y 3 (más de tres ganglios afectados).
- Infiltración extracapsular o periganglionar tumoral: extensión de las metástasis del ganglio linfático a través de la cápsula al tejido adyacente que lo rodea. Se evaluó en presencia y ausencia.
- Niveles ganglionares de Berg: nivel I (axila baja) en la base de la axila, son los ganglios linfáticos laterales e inferiores al borde lateral del músculo pectoral menor e incluye los intramamarios, nivel II (axila media) se localiza por detrás, entre los bordes lateral y medial del músculo pectoral menor y los interpectorales (Rotter) y nivel III (axila apical) que son los ganglios externos mediales y superiores al músculo pectoral menor, que excluye los supraclaviculares e infraclaviculares o grupo linfático subclavicular en el vértice de la axila. Los tres niveles se evaluaron en afectado y no afectado por metástasis ganglionares y en no marcados cuando el Especialista en Cirugía no los identificó con hilos de sutura.
Para las variables EG, infiltración extracapsular o periganglionar tumoral y niveles ganglionares de Berg se valoró el estrato adicional no vaciamiento ganglionar para las intervenciones quirúrgicas que no incluían el vaciamiento axilar.
- Subtipo o tipo histológico: incluye las variantes epiteliales de los carcinomas mamarios infiltrantes o invasores de la clasificación de 2013 de la OMS.⁶
- Grado histológico o tumoral modificado (GH): define el grado de diferenciación del tumor a partir de la suma de los puntos dados en la evaluación de los tres componentes (formación de tubos, pleomorfismo nuclear y conteo mitótico) y se evaluó según los valores correspondientes para el uso de microscopio Leica con diámetro del campo en mm de 0,63.⁶
- Borde tumoral: se evaluó macroscópicamente en las dos formas que adopta la periferia del tumor durante su crecimiento: estrellado y liso o circunscrito, las dos se confirmaron al microscopio óptico.
- Necrosis tumoral: se consideró a la necrosis extensa o geográfica por angiogénesis insuficiente y la que ocurre por apoptosis intraductal (comedonecrosis) y se evaluó en presencia o ausencia.
- Respuesta inflamatoria: de linfocitos, células plasmáticas e histiocitos, intra o endotumoral por contacto con las células o grupos de ellas o peritumoral, alrededor y en su periferia. Se evaluó en ausencia, mínima (<25%), moderada (≥25 al 50%) y extensa (>50%).
- Invasión vascular linfática: la evaluación de la presencia o la ausencia de trombos o émbolos tumorales en el interior de los vasos linfáticos o capilares sanguíneos se realizó en el tejido vecino al borde tumoral cuando se identificó un verdadero revestimiento endotelial y con la ayuda de la asociación hística de las ramas de los vasos provenientes de las arterias, las venas y los linfáticos axilares o mamarios internos que se encargan de la irrigación de los cuadrantes externos o internos de la mama, respectivamente, o de la presencia de nervios asociados a vasos.
- Componente intraductal o in situ: se evaluó en ausencia, mínimo (<25%), moderado (≥25 al 50%), severo (>50%) y componente intraductal extenso (CIExt) (≥25%) (formas moderadas y severas).
- Márgenes de sección quirúrgicos: se evaluaron durante el estudio macro y microscópico como negativo cuando el tumor estaba a ≥1cm del borde de sección, estrecho (<1cm sin involucrarlo), positivo (el tumor involucraba o infiltraba el margen) e indeterminado si no pudo evaluarse por diversas causas, entre ellas, no disponer de la tinta china.

Variables dependientes
- Supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED): período transcurrido entre la fecha de diagnóstico del tumor primario y la fecha de presentación de las metástasis a distancia. Se consideraron todos los medios diagnósticos que se emplearon para el diagnóstico de las metástasis (gammagrafía ósea, tomografías axiales computadorizadas de cráneo, pulmón y hepáticas, radiografías de tórax, ultrasonidos abdominales, estudios citológicos de derrames pleurales y peritoneales, biopsias aspirativas con aguja fina de ganglios linfáticos y biopsias hepáticas, ganglionares y de médula ósea). Los datos se agruparon en metastizaron y no metastizaron.

Con la información obtenida se confeccionó la base de datos que fue procesada a través del software de análisis estadístico SPSS versión 15.0 y se procedió al análisis de la supervivencia para todas las variables morfológicas del estudio mediante el método de Kaplan-Meier en relación con la metástasis a distancia y con la técnica de Log-Rank se hicieron las comparaciones en los subgrupos o los estratos de cada variable para identificar los posibles predictores de este evento adverso.
Esta investigación se realizó de acuerdo a las normas éticas para el uso de material y datos humanos establecidas en la Declaración de Helsinki de la Asamblea Médica Mundial sobre los Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos y fue evaluada y aprobada por el Comité de ética de la institución.

RESULTADOS

DISCUSIÓN

La mayor frecuencia de metástasis a distancia antes de los cinco años de evolución de la enfermedad que se obtuvo en la investigación coincide con informes previos³ que señalan por cientos de pacientes con cáncer de mama y alto riesgo de metástasis entre 30 y 50 y que en los tres primeros años después del diagnóstico casi del 10 al 15% desarrollan metástasis a distancia. Estos autores informaron que el 91,4% de las pacientes tiene SLED a los dos años y el 81,3% a los cinco años de seguimiento.³
Los resultados del EG concuerdan con las literaturas6 que establecen la disminución de los índices de SLE con el incremento del número de ganglios positivos y señalan tasas de SLE a los 10 años entre un 70 y un 80% si no hay afectación ganglionar, la que disminuye al 35 o al 40% con una a tres adenopatías metastásicas o al 10 o al 15% con más de diez.² Aunque la SLED disminuyó hay diferencias con los por cientos que se informan, lo que debe estar relacionado con que el EG se evaluó de acuerdo a los grupos que se emplean en el cálculo del índice pronóstico de Nottingham,^8,9 que considera como EG₁ a la ausencia de ganglios afectados, EG₂ de uno a tres ganglios con metástasis y EG₃ a la afectación metastásica superior a tres ganglios, lo que no coincide con el número de ganglios metastásicos de la N de la clasificación TNMp que establece para N₀ a la ausencia de ganglios afectados, para N₁ de uno a tres, para N₂ de cuatro a nueve y para N₃ más de 10 ganglios metastásicos.⁶
La disminución de la SLED por infiltración tumoral periganglionar debe relacionarse con que la extensión por fuera de la cápsula es más frecuente con el aumento del número de ganglios afectados;¹⁰ la SLE disminuye en relación con el número de ganglios axilares positivos^2,6 pues son el principal factor para el posterior desarrollo de enfermedad sistémica.
Las metástasis ganglionares en el vértice de la axila fueron un factor determinante en la aparición de las metástasis a distancia, lo que demuestra que la evaluación de los niveles de Berg es de importancia pronóstica (otros autores también lo informaron).⁵ La invasión de los ganglios linfáticos del vértice de la axila (nivel III de Berg) es de grave pronóstico y se asocia a una caída del 55% de la supervivencia a los cinco años. Este nivel ganglionar es el más alejado de la axila y hacia él drenan los tumores después de afectar los niveles más cercanos (axila baja o nivel I y axila media o nivel II) según la progresión metastásica en relación con el crecimiento del tumor primario, lo que guarda relación con el pronóstico.^5,11,12
Este trabajo concuerda con los de otros autores sobre la importancia que debe atribuirse no solo al número de ganglios afectados por la diseminación metastásica, sino también a la extensión extracapsular del ganglio y a los niveles axilares como factores adicionales que empeoran la supervivencia en estas pacientes.
En relación con los subtipos histológicos con peores SLED la literatura sobre el carcinoma ductal-lobular infiltrante es escasa, por la clasificación de tumores de la OMS se considera carcinoma de tipo mixto.^6,13 Para el carcinoma ductal-lobular un estudio informó 42% de SLE;¹⁴ las diferencias porcentuales con los ductales y los lobulares señalan que deben obedecer a otras características histopatológicas e informan que los carcinomas mixtos ductal-lobular (CMDL) tienen talla tumoral media de 3,2±2,4cm, estado T avanzado al diagnóstico (T3+T4) en el 25,6%, son N3 y estadio III dominante y en el 25,5% ocurren metástasis óseas; sin embargo, en relación con la supervivencia no se informa que varíen significativamente de los ductales y los lobulares infiltrantes.¹⁵
El menor por ciento de SLED que se obtuvo en la investigación debe corresponderse a que más de la mitad de las pacientes estaban en estadio III (una en estadio IIIA y tres en IIIC). Algunos autores consideran a este subtipo hístico como una enfermedad clínico-patológica distinta que pudiera representar una variante pleomórfica de carcinoma ductal con más bajo índice de metástasis a distancia que el ductal infiltrante puro que incorpora características de los carcinomas ductal y lobular, con positividad para la E-cadherin e índice elevado de tumores contralaterales primarios,¹⁴ pero en este estudio estos carcinomas fueron determinantes en la disminución de la SLED y se cree esté en relación con la heterogeneidad biológica del cáncer de mama.
Los resultados obtenidos en los carcinomas metaplásicos epidermoides son similares a los informados por la literatura, que señalan a los cinco años entre 40 y 84% de SLE.^16,17 Dentro de los factores de riesgo de recurrencia de la enfermedad para este histotipo se incluye la presencia de componente escamoso y las metástasis en los ganglios linfáticos. La mayoría de estos tumores son triples negativos, pero tienen peor pronóstico que otros carcinomas de mama con estas características, lo que es probablemente causado por más altos índices de recurrencia local y a distancia, estadios iniciales altos y su biología única,^18,19 pues el 95% de todos los carcinomas metaplásicos son del subtipo molecular basal-like.²⁰
Los carcinomas apocrinos obtuvieron resultados que coinciden con informes que plantean que la forma pura representa un subtipo de cáncer de mama con significativamente peor SLE cuando se compara con el carcinoma ductal infiltrante, aunque existen conflictos en la literatura sobre las consecuencias de este tumor, lo que pudiera relacionarse con la tipificación diversa del tumor.²¹ La clasificación más actual de la OMS¹³ no considera el término carcinoma apocrino como un histotipo y plantea que son carcinomas con diferenciación apocrina que, en su mayoría, son de tipo no especial, aunque también se observa en carcinomas de tipo especial como el lobular, el micropapilar, el papilar y el medular, por lo que deben clasificarse de acuerdo al tipo primario invasivo.
Estos tumores con frecuencia son RE y RP negativos y muestran positividad para el receptor de andrógeno y para HER2 (o para ambos), por lo tanto, la diferenciación apocrina definida por histología puede coincidir con el subtipo molecular apocrino, pero no son idénticos.¹³
Otros autores también observaron significativa relación entre el GH y la SLED a los seis años, con 86 y 76% para los grados 2 y 3, respectivamente.²² En la presente investigación los resultados muestran por cientos inferiores, lo que se debe corresponder con la heterogeneidad del cáncer de mama.
En cuanto al tiempo de recaída por metástasis a distancia otros estudios señalan que el pronóstico de los carcinomas moderadamente diferenciados se iguala a los poco diferenciados a los tres años de seguimiento, lo que debe estar en relación con las observaciones que llevaron a la creación del índice de grado de expresión génica (IGG), que concluyó que la mayoría de los tumores GH1 no progresan al GH3, que son dos enfermedades diferentes con distinto origen molecular, distinta patogénesis y distinto comportamiento. El IGG se dicotomizó en dos subgrupos de grado genómico bajo y alto en correspondencia con estos dos GH y reclasifica el GH2 en estos dos subgrupos, de bajo y alto grado de recurrencias, pues no muestra perfiles de expresión génica diferentes de los perfiles que distinguen a los tumores GH1 y 3 y tiene consecuencias clínicas similares respectivamente.^23-26
En relación a los resultados del conteo mitótico otros autores obtuvieron 74% de SLED con el conteo más alto. La diferencia en el por ciento es por el número de mitosis que se consideró según el diámetro del campo del microscopio óptico que emplearon.²² Este integrante es el más importante constituyente del GH, que puede proveer una estimación de la fracción de proliferación similar a otros métodos, y el incremento de la proliferación se relaciona fuertemente con peor pronóstico, independientemente de la metodología que se utilice; por tanto, se considera al conteo mitótico un método práctico y reproducible, de los mejores estudiados desde el punto de vista metodológico en los más largos estudios retrospectivos y prospectivos, que por si mismo tiene fuerte poder pronóstico y estandariza el método, su puntuación puede ser más reproducible que el GH. El conteo mitótico determina el comportamiento biológico del cáncer de mama y permite detectar pacientes con riesgo de recurrencias.^2,27-31
Debido a la importancia de este componente del GH se considera que deben informarse sus resultados en las pacientes que se estudian en laboratorios carentes de marcadores inmunohistoquímicos de proliferación celular como Ki67 porque, aunque no refleja todas las células que se encuentran dentro del ciclo celular, puede aportar la información necesaria para el tratamiento adyuvante porque, independientemente del método que se emplee, la elevada proliferación disminuye la supervivencia, por mayor frecuencia de metástasis a distancia.
No se encontraron en la literatura por cientos que relacionaran al pleomorfismo nuclear con la presencia de metástasis a distancia, pero algunos lo consideran un factor pronóstico independiente y otros como el componente menos reproducible del GH.^22,27,32,33 En este estudio de los tres componentes del GH el conteo mitótico y el pleomorfismo nuclear aportaron, de forma independiente, a la SLED.
El VT fue más significativo a la aparición evolutiva de metástasis a distancia cuando se compara con la T y, por tanto, a mayor disminución de la SLED, lo que apoya la propuesta de un sistema VTNM para predecir el pronóstico en el carcinoma mamario y que se demostró en los resultados obtenidos en la supervivencia global (SG) ya publicados por este grupo.⁷ En la literatura se informa que la T disminuye la SLE entre los 10 y 20 años de seguimiento para todas las categorías de los T₁, con diferencias significativas para la SLE entre las categorías T_1b y T_1c.³⁴
El empeoramiento de la SLED por embolismos tumorales linfovasculares está en relación con lo que indican otros investigadores que los reconocen como un paso esencial de desarrollo de metástasis.³⁵ Se asocian también a la presencia de metástasis ganglionares y empeoran el pronóstico en las mujeres sin adenopatías y en las que tienen tumores T1N0 permite identificar un subgrupo de pacientes con mayor probabilidad de metástasis axilares y a distancia.^2,6,36
La más baja SLED por presencia de necrosis que se obtuvo en la investigación debe estar en relación con que la necrosis geográfica y la comedonecrosis se observa en los inmunofenotipos basal y triples negativos que son de peor pronóstico,^37-39 también a la asociación que plantean algunos autores con p53 y Ki67 altos y Bcl2 bajo y a un subtipo proliferativo apoptótico con relación significativa a la SLE; los carcinomas p53 positivos tienen altos índices de apoptosis, mientras que los Bcl2 positivos tienen bajos índices;^37,40,41 además, la evaluación de la apoptosis por Bcl2 identifica grupos moleculares con diferentes índices de supervivencia pues la mayoría de las pacientes Bcl2 positivas pertenecen al grupo luminal, mientras las que tienen reacción negativa tienen tumores no luminales.⁴²
Los resultados obtenidos y los aportes de la literatura concuerdan en que la presencia de necrosis es el reflejo morfológico de la biología de los carcinomas de mama y, por tanto, un factor determinante en la SLED.

CONCLUSIONES

Los factores pronósticos morfológicos que resultaron mejores predictores de la supervivencia libre de enfermedad a distancia fueron el EG, la infiltración periganglionar, los niveles ganglionares de Berg, el VT, el subtipo histológico y el GH.

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CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

 

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